Ø Ø Vivencia personal de la enfermedad e información de la misma.

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  • TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL TRANSPORTE DEL COBRE


Incluye: La enfermedad de Menkes, el síndrome del cuerno occipital, ATP7A relacionados Distal Motor Neuropatía
Stephen G Kaler, MD, MPH
Jefe de la Unidad de Derechos Humanos de cobre Metabolismo
Programa de Medicina Molecular
del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano
Institutos Nacionales de Salud de
Rockville, Maryland
Publicación inicial: 9 de mayo de 2003, Última actualización: 14 de octubre de 2010.

Resumen

Características de la enfermedad. enfermedad de Menkes, el síndrome del cuerno occipital (OHS), y ATP7A neuropatía motora distal relacionados con (DMN) son trastornos de transporte de cobre causadas por mutaciones en la ATPasa transportadora de cobre  ( ATP7A ).
Los niños con enfermedad clásica Menkes parecen sanos hasta la edad de dos o tres meses, cuando se produce la pérdida de los hitos del desarrollo, hipotonía, convulsiones y retraso en el desarrollo. El diagnóstico se sospecha cuando los bebés presentan cambios neurológicos típicos y cambios característicos concomitantes del cabello (corto, escaso, gruesas, retorcidas, y con frecuencia ligeramente pigmentadas). Inestabilidad en la temperatura y la hipoglucemia pueden estar presentes en el período neonatal. La muerte generalmente se produce por la edad de tres años.
El síndrome del cuerno occipital se caracteriza por "cuernos occipitales," calcificaciones en forma de cuña distintivos en los sitios de inserción del músculo trapecio y el esternocleidomastoideo hasta el hueso occipital. Cuernos occipitales pueden ser clínicamente palpable u observado en las radiografías de cráneo. Las personas con este síndrome también tienen la piel laxa y las articulaciones, divertículos vesicales, hernias inguinales, y tortuosidad vascular. El intelecto es normal o ligeramente reducida.
ATP7A neuropatía relacionada con distal del motor, un trastorno de inicio en el adulto se asemeja a la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, las acciones de ninguna de las anomalías clínicas o bioquímicas características de la enfermedad de Menkes o OHS.
Diagnóstico / pruebas. enfermedad de Menkes y SSO se caracterizan por bajas concentraciones de cobre en algunos tejidos, como resultado de la alteración de la absorción intestinal de cobre, acumulación de cobre en otros tejidos, y la reducción de la actividad de las enzimas dependientes de cobre tales como la dopamina beta hidroxilasa (DBH) y lisil oxidasa. Mientras que la concentración de cobre en suero y la concentración sérica de ceruloplasmina son bajos en la enfermedad de Menkes y OHS, que son normales en ATP7A DMN relacionados.
. Gestión de Tratamiento de las manifestaciones: la enfermedad de Menkes Classic: la colocación del tubo de gastrostomía para gestionar la ingesta calórica, la cirugía de divertículos de la vejiga.
Prevención de las manifestaciones principales: inyecciones subcutáneas de histidina cobre o cloruro de cobre antes de los diez días normaliza el resultado del desarrollo de algunos niños y mejora el pronóstico neurológico en los demás.
Prevención de complicaciones secundarias: La profilaxis antibiótica puede prevenir la infección de la vejiga.
El asesoramiento genético. Los ATP7A trastornos de transporte de cobre relacionados con el se hereda de forma ligada al cromosoma X. Aproximadamente un tercio de los  los varones no tienen  de la enfermedad de Menkes / OHS / DMN. Si la madre es una  , el riesgo de transmitir el ATP7A  es del 50% en cada embarazo: un hombre que hereda la mutación se verá afectado con el trastorno presente en su hermano, para las mujeres que heredan la mutación serán portadores y no será afectados. Los varones con OHS o ATP7A DMN relacionados con pasarán la  a todas sus hijas y ninguno de sus hijos. Los individuos con enfermedad clásica Menkes no se reproducen. Las pruebas de portador en situación de riesgo familiares mujeres y las pruebas prenatales para embarazos de mayor riesgo son posibles si la mutación causante de la enfermedad ha sido identificada en una familia. Las pruebas prenatales para la enfermedad de Menkes es también posible gracias a los estudios de transporte de cobre en las células de vellosidades coriónicas o amniocitos cultivados.

Diagnóstico

Diagnóstico Clínico

La enfermedad de Menkes se sospecha en los hombres que desarrollan hipotonía, retraso en el desarrollo y convulsiones entre los seis años y diez semanas.
Poco después, se ponen de manifiesto cambios en el cabello: el cuero cabelludo y (generalmente) pelo de las cejas es corto, escaso, grueso, retorcido ya menudo ligeramente pigmentado (blanco, plata o gris). El pelo es más corto y más delgado en los lados y la parte posterior de la cabeza. El pelo puede ser una reminiscencia de esponjas de limpieza de lana de acero. Análisis de cabello microscópica de luz revela pili Torti (ejes del pelo torsión 180 °), trichoclasis (fractura transversal del tallo del cabello), y Trichoptilosis (división longitudinal del eje del pelo). Debido a la aplanamiento de la estructura cilíndrica normal, la periodicidad de la torsión en pili torti es diferente de la que se encuentra en el cabello naturalmente rizado.
Características clínicas específicas incluyen:
  • Rasgos faciales distintivos (aparición de papada con las mejillas hundidas)
  • Pectus excavatum (depresión de la línea media en el tórax óseo)
  • Piel laxitud en particular sobre la base de la nuca y el tronco
  • Hernia umbilical o inguinal
  • La hipotonía, retraso del desarrollo neurológico, y retraso en el desarrollo, por lo general se manifiesta por la edad tres a seis meses
El síndrome del cuerno occipital se sospecha en los varones con:
  • Cuernos occipitales: calcificaciones en forma de cuña distintivos en el sitio de inserción del músculo trapecio y el esternocleidomastoideo hasta el hueso occipital. Estas calcificaciones pueden ser clínicamente palpable u observado en las radiografías de cráneo.
  • Piel laxa y las articulaciones
  • Los divertículos vesicales
  • Hernia inguinal
  • Tortuosidad vascular
  • Disautonomía (diarrea crónica, hipotensión ortostática)
  • Déficits cognitivos leves
ATP7A neuropatía relacionada con distal del motor, una neuropatía motora distal del adulto se asemeja a la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, no comparte ninguna de las anomalías clínicas o bioquímicas características de la enfermedad de Menkes o síndrome del cuerno occipital.
Se caracteriza por:
  • Progresivo neuropatía motora distal con síntomas sensoriales mínimos o no hay
  • Debilidad muscular distal y atrofia en los pies y las manos con ocasionales pie cavo las deformidades del pie
  • Los reflejos tendinosos profundos pueden variar de normal a disminuida, con reflejos de tobillo frecuentemente ausentes
  • Pruebas de conducción de los nervios: la reducción de las amplitudes de motor compuestos con velocidades generalmente normales de conducción con ondas positivas y fibrilaciones sobre EMG

Pruebas

La concentración sérica de cobre y ceruloplasmina. Los individuos con enfermedad de Menkes clásico o el síndrome del cuerno occipital tienen baja concentración de cobre en suero y baja concentración de ceruloplasmina sérica (ver Tabla 1 ).
Tabla 1. Suero de cobre y ceruloplasmina sérica concentración en la enfermedad de Menkes, el síndrome del cuerno occipital yATP7A relacionados Distal Motor Neuropatía
Concentración séricaLa enfermedad de Menkes  1Síndrome Cuerno occipitalATP7A relacionados Distal Motor NeuropatíaNormal
Cobre0-55 mg / dl40-80 g / dl80-100 mg / dl70-150 mg / dl;
(nacimiento - 6 meses: 20-70 g / dL)
Ceruloplasmina10-160 mg / L110-240 mg / L240-310 mg / l200-450 mg / L;
(nacimiento - 6 meses: 50-220 mg / L)
1. El diagnóstico de la enfermedad de Menkes utilizando estos estudios solo en los niños menores de seis meses de edad es problemático dada la concentración sérica normalmente baja en todos los niños a esta edad.
Estudios de transporte de cobre en cultivos de fibroblastos. Deterioro éxodo cobre celular se demuestra por el aumento de la retención de cobre celular en experimentos de pulso-caza con el cobre radiomarcado en la enfermedad de Menkes y OHS
Plasma y el análisis de catecolaminas CSF. concentraciones plasmáticas de catecol son claramente anormal en todas las edades en la enfermedad de Menkes y OHS (pero normal en ATP7A neuropatía motora distal relacionados con el). Los niveles anormales reflejan deficiencia parcial de DBH (dopamina beta-hidroxilasa), una enzima dependiente de cobre crítico para la biosíntesis de catecolaminas
Las mujeres portadoras. Las pruebas bioquímicas suele ser poco fiable para  de detección debido a la superposición con los rangos normales.

Estudio genético molecular

Gene. ATP7A es el único  conocido asociado con la enfermedad de Menkes, síndrome de cuerno occipital, y ATP7Aneuropatía motora distal relacionada-.
Las pruebas clínicas
Tabla 2. Resumen del Estudio genético molecular usado en la enfermedad de Menkes y el síndrome del cuerno occipital
Símbolo GeneMétodo de PruebaLas mutaciones detectadasLa detección de mutaciones de frecuencia mediante el Método de Prueba  1
Los varones afectadosLas mujeres portadoras
ATP7AEl análisis de secuencia o 2,3Variantes de secuencia  4~ 80%~ 80%
Pequeñas deleciones intra-exónicas e inserciones
Supresión /  análisis 5Exonic, multiexonic, o generalizada en el supresiones~ 15%  6~ 15%
1. La capacidad del método de ensayo utilizado para detectar una  que está presente en la indicada 
2. El análisis de secuencia y  de la totalidad del  pueden tener frecuencias de detección similares, sin embargo, las tasas de detección para la exploración de mutación pueden variar considerablemente entre laboratorios basa en el protocolo específico utilizado.
3. El análisis de secuencia de genómica  no puede detectar  de un  (s) o todo un  en la X  en  hembras.
4. Los ejemplos de las mutaciones detectadas por  pueden incluir pequeñas deleciones intragénicas / inserciones y sin sentido, sin sentido y mutaciones del sitio de empalme, por regla general, exonic o generalizada en el  deleciones / duplicaciones no se detectan.
5. Pruebas que identifica deleciones / duplicaciones no fácilmente detectables por  de la codificación y las regiones flanqueantes de intrónicas genómico  ; incluidas en la variedad de métodos que se pueden usar son:  , PCR de largo alcance, la ligadura de múltiplex que dependen de  de amplificación ( MLPA), y  (CMA) que incluye este  /  segmento.
6. Supresión /  análisis se puede utilizar para confirmar un putativo  / multiexon o de todo el  en los hombres después de un fallo para amplificar por  en  o  .
Interpretación de los resultados de las pruebas. Por cuestiones a tener en cuenta en la interpretación de los  resultados, haga clic aquí .

Estrategia de Pruebas

Para confirmar el diagnóstico de un 
  • La concentración sérica de cobre y ceruloplasmina para la enfermedad de Menkes y OHS solamente.
  • Plasma y el análisis de catecolaminas CSF para la enfermedad de Menkes y OHS sólo
  • El estudio genético molecular para los tres fenotipos
  • Estudios de transporte de cobre en cultivos de fibroblastos de la enfermedad de Menkes sólo Nota: Este método se reserva para las pruebas prenatales urgente cuando una familia de  es desconocida, sin embargo, esta situación debería convertirse en extremadamente raro con mayor disponibilidad y eficiencia de las  .

Las pruebas de portador para los familiares en situación de riesgo requiere la identificación previa de la  en la familia.
Nota: (1) Las mujeres portadoras son heterocigotos para estos trastornos ligados al cromosoma X y son típicamente asintomáticos, en algunos casos, debido a la favorable sesgada X-inactivación [ Desai et al 2011 ]. En teoría, desfavorablemente sesgado X-inactivación en algunos  hembras podría estar asociado con trastornos neurológicos u otros hallazgos clínicos relacionados con los trastornos. (2) La identificación de mujeres portadoras requiere o bien (a) la identificación previa de la en la familia o, (b) si un  masculina no está disponible para la prueba,  primero por  , y luego, si ninguna mutación se identifica, por métodos para detectar anomalías estructurales brutos.
El diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) para embarazos de alto riesgo requieren identificación previa de la  en la familia.

Descripción clínica

Historia natural

El espectro clínico de ATP7A trastornos relacionados con el transporte de cobre-va de la enfermedad de Menkes clásico en el extremo grave para el síndrome del cuerno occipital (OHS) a la neuropatía motora distal (DMN). Enfermedad de Menkes Classic se caracteriza por la neurodegeneración y la falta de crecimiento que comienza en edades de dos a tres meses. La edad al momento del diagnóstico suele ser de unos ocho meses. Por el contrario, OHS presenta a principios o mediados de la infancia y se caracteriza principalmente por anormalidades del tejido conectivo. ATP7A neuropatía motora distal relacionados con es adulto-en su aparición, se asemeja a la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth , y comparte ninguna de las alteraciones clínicas características de la enfermedad de Menkes o OHS.
Enfermedad Classic Menkes. Bebés parecen sanos hasta edades dos a tres meses, cuando se produce la pérdida de los hitos del desarrollo, hipotonía, convulsiones y retraso en el desarrollo. Enfermedad Classic Menkes es usualmente el primero en sospechar cuando los bebés presentan cambios neurológicos típicos y cambios característicos concomitantes del cabello (corto, escaso, grueso, torcido, a menudo ligeramente pigmentadas) y aparición de papada de la cara.
La disfunción autonómica incluyendo inestabilidad de la temperatura y la hipoglucemia puede estar presente en el período neonatal, algunos bebés tienen síncope y diarrea.
Tortuosidad vascular, divertículos de la vejiga que puede resultar en la obstrucción del tracto urinario inferior, y los pólipos gástricos son comunes.
Sin el tratamiento temprano con cobre parenteral, y, a veces incluso con tal tratamiento, la enfermedad de Menkes clásico progresa a la neurodegeneración grave y muerte entre las edades de siete meses y 3,5 años. Los hematomas subdurales y los accidentes cerebrovasculares son comunes. Insuficiencia respiratoria, a menudo precipitado por neumonía, es una causa común de muerte.
Imaging
  • La RM muestra mielinización defectuosa, atrofia con ventrículomegalia y tortuosidad vascular.
  • Angiografía por resonancia magnética revela una apariencia de "sacacorchos" de los vasos cerebrales.
  • Las radiografías muestran huesos wormianos y estimulando metafisaria y pueden mostrar fracturas de costillas.
La enfermedad de Menkes leve. Unos  individuos en los que el desarrollo motor y cognitivo es mejor que en la enfermedad de Menkes clásico se han descrito. Las personas con la enfermedad de Menkes leve pueden caminar de forma independiente y hablar. La debilidad, ataxia, temblor y meneo la cabeza son hallazgos neurológicos característicos. Convulsiones, si está presente, comienzan a mediados de finales de la infancia, la discapacidad intelectual es leve. Problemas del tejido conectivo pueden ser más prominente que en la enfermedad de Menkes clásico. Pili torti están presentes.
El síndrome del cuerno occipital (OHS o cutis laxa ligada al cromosoma X). La inteligencia es normal o ligeramente reducida. Las únicas anomalías neurológicas aparentes de OHS son disautonomía y déficits cognitivos sutiles. Las personas afectadas por lo general viven por lo menos a mediados de la edad adulta. La fertilidad es desconocido.
ATP7A neuropatía motora distal relacionado con el. La edad de inicio oscila entre cinco y 60 años, y por lo general durante el segundo o thirrd década de la vida [ Kennerson et al 2010 ]. Los hallazgos incluyen la atrofia y debilidad de los músculos distales de las manos y los pies, la caída del pie con marcha equina, debilidad proximal a veces leves en las piernas, con los reflejos tendinosos profundos normales o los reflejos del tobillo ausentes. Examen sensorial puede ser normal o mostrar pérdida leve en los dedos de manos y pies. El caso índice de la familia más grande reportado tuvo progresión lenta durante 25 años, que requiere aparatos ortopédicos de tobillo a la edad de 38 años [ Kennerson et al 2009 ].
Mujeres. Carriers típicamente no tienen síntomas. Cerca de la mitad de los portadores obligados Menkes y OHS muestran regiones de pili torti [ Moore & Howell 1985 ].
Evaluación de las mujeres portadoras obligadas en ATP7A distales familias Neuropatía motora relacionada con el se ha limitado hasta la fecha. En la familia de Kennerson et al [2009] los exámenes clínicos neurológicos y los estudios de conducción nerviosa motora de las hembras demostrado ser heterocigotos fueron normales.

Correlaciones genotipo-fenotipo

La cantidad de actividad de la enzima ATPasa residual se correlaciona con  de la enfermedad de Menkes, OHS, yATP7A neuropatía motora distal relacionada-y con la respuesta al tratamiento temprano de cobre en la enfermedad de Menkes [Kaler et al 2008 ].
Tumer et al [2003] observó que con raras excepciones brutos  supresiones resultan en la enfermedad de Menkes clásico con la muerte en la primera infancia.
Variantes más leves de la enfermedad de Menkes y OHS a menudo se asocian con mutaciones que alteran la unión de empalme, pero no eliminan, propia  (es decir, los defectos de empalme "fugas").
Esta variante alélica recién descubierto asociada con ATP7A neuropatía motora distal relacionados con trata de mutaciones sin sentido único dentro o cerca de la superficie luminal de la proteína que puede ser relevante para el tráfico intracelular anormal mostrado por estos defectos y para el mecanismo de este tipo de enfermedad de la motoneurona [ Kennerson et al 2010 ].
Intrafamiliar variabilidad fenotípica se observa ocasionalmente en la enfermedad de Menkes [ Kaler et al 1994 , Borm et al 2004 ,Donsante et al 2007 ]. Las diferencias observadas entre los  personas de dos familias con ATP7A neuropatía motora distal relacionados con incluyeron grado de debilidad, atrofia y pérdida sensorial [ Kennerson et al 2010 ].

Predominio

La incidencia de la enfermedad de Menkes y sus variantes se estima en uno de cada 100.000 nacimientos.

Diagnóstico diferencial

. Enfermedad de Menkes El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Menkes incluye otros síndromes del desarrollo neurológico-inicio en la infancia, incluyendo:
. Síndrome del cuerno occipital (OHS) El diagnóstico diferencial de la OHS incluye:
El diagnóstico diferencial de ATP7A neuropatía motora distal relacionados con incluye otras formas de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth .

Administración

Las evaluaciones tras el diagnóstico inicial

Para establecer el grado de la enfermedad en un varón diagnosticado con la enfermedad de Menkes, se recomiendan las siguientes evaluaciones:
  • Evaluación del desarrollo
  • Evaluación de la alimentación y nutrición
  • Evaluación de la función de la vejiga
Para establecer el grado de la enfermedad en un varón diagnosticado OHS, se recomiendan evaluaciones para lo siguiente:
  • Los divertículos vesicales
  • Hernia inguinal
  • Tortuosidad vascular
  • Disautonomía (diarrea crónica, hipotensión ortostática). Nota: Algunos centros médicos tienen laboratorios de pruebas autonómicas clínicos.
  • Déficits cognitivos leves
Para establecer el grado de la enfermedad en un varón diagnosticado ATP7A neuropatía motora distal relacionados con (DMN), se recomiendan las siguientes evaluaciones:
  • El examen neurológico
  • EMG con estudios de conducción nerviosa

Tratamiento de las manifestaciones

La enfermedad de Menkes
  • La colocación del tubo de gastrostomía para gestionar el consumo calórico y nutricional en general en algunos hombres con enfermedad clásica Menkes
  • Cirugía en divertículos de la vejiga que se producen en la enfermedad de Menkes clásica
  • Intervención del Desarrollo
ATP7A neuropatía motora distal relacionados con
  • La terapia física (fuerza y ​​ejercicios de estiramiento)
  • La terapia ocupacional
  • Ortesis de tobillo y pie

Prevención de las manifestaciones primarias

La enfermedad de Menkes. En la enfermedad de Menkes clásica, el tratamiento con inyecciones subcutáneas de histidina cobre o cloruro de cobre antes de los diez días de edad normaliza el resultado del desarrollo de algunos individuos y mejora el pronóstico neurológico en otros [ Kaler et al 2008 , Kaler et al 2010 ].
Nota: A pesar del tratamiento histidina cobre muy temprano, algunos niños no muestran una mejora significativa con respecto a la historia natural de la enfermedad de Menkes no tratada [ Kaler et al 1995 , Kaler et al 2008 ].
Para mantener la concentración de cobre en suero en el rango normal (70-150 mg / dl), la dosis sugerida de cloruro de cobre es:
  • Para niños menores de la edad de un año: 250 mg administrados por vía subcutánea dos veces al día
  • Para los niños mayores de la edad de un año: 250 mg administrados por vía subcutánea una vez al día

Prevención de complicaciones secundarias

La profilaxis antibiótica puede ser necesaria para prevenir la infección de la vejiga.

Vigilancia

Controlar los niveles de cobre y ceruloplasmina en suero para evitar niveles supranormales.

Evaluación de Familiares en Riesgo

Ver Consejo Genético para asuntos relacionados con las pruebas de los familiares en situación de riesgo para  propósitos.

Terapias en investigación

Los resultados de un ensayo clínico de histidina cobre para principios diagnosticados terapia de la enfermedad de Menkes se publicaron [ Kaler et al 2008 ].
Buscar ClinicalTrials.gov para el acceso a la información en estudios clínicos para una amplia gama de enfermedades y condiciones.

Otro

Terapias demostrado ser ineficaces son la vitamina C.

Asesoramiento Genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar a las personas y familias con información sobre la naturaleza, herencia e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. En la siguiente sección se ocupa de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no pretende abordar todas las cuestiones personales, culturales o éticos que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética . -ED.

Modo de herencia

La enfermedad de Menkes, el síndrome del cuerno occipital y ATP7A neuropatía motora distal relacionados con el se heredan como un recesivo ligado al X forma.

Riesgo para los miembros de la familia

Los padres de un caso índice
  • El padre de un afectado macho no tiene la enfermedad o ser un portador de la mutación .
  • En una familia con más de un afectado individual, la madre de un varón afectado es una portadora obligada .
  • Si una mujer tiene más de un afectado hijo y la mutación causante de la enfermedad no se puede detectar en el ADN extraído a partir de leucocitos, que tiene mosaicismo de la línea germinal .
  • Aproximadamente un tercio de los afectados son varones casos simple (es decir, no tienen conocidos los antecedentes familiares de la enfermedad de Menkes / OHS / DMN). Varias posibilidades con respecto a la portadora estado de las madres de los casos masculinos simplex deben tenerse en cuenta:
    • La madre no es un portador y el afectado macho tiene un novo de la mutación causante de la enfermedad .Alrededor de un tercio de los varones tienen la enfermedad de Menkes / OHS / DMN como el resultado de unade novo mutación.
    • La madre es una portadora de un novo de la mutación causante de la enfermedad que se produjo:
      • Como una mutación de línea germinal que estaba presente en el momento de su concepción, está presente en cada célula de su cuerpo, y es detectable en ADN extraído de sus leucocitos
      • Como somática mutación , es decir, un cambio que se produjo muy temprano en la embriogénesis, lo que resulta en mosaicismo somático , en el que la mutación está presente en sólo un porcentaje de las células y puede no ser detectable en leucocitos ADN
      • Como la mutación que está presente sólo en sus ovarios; denomina " mosaicismo de la línea germinal, "en el que no todas las células germinales tienen de la mutación, y en el que la mutación no es detectable en ADN a partir de leucocitos. Mientras mosaicismo germinal es una posibilidad teórica de Menkes Enfermedad / OHS / DMN, no ha sido demostrado de manera inequívoca.
Sibs de un caso índice
  • El riesgo para los hermanos depende de la  estado de la madre.
  • Si la madre es  portadora , hay un 50% de probabilidades de transmitir el ATP7A mutación en cada embarazo. Un hombre que hereda la mutación se ve afectado con el trastorno presente en su hermano, para las mujeres que heredan la mutación serán portadores, al igual que la madre, y no serán afectados.
  • Si la mutación causante de la enfermedad no se puede detectar en el ADN extraído de los leucocitos de la madre, el riesgo para los hermanos es baja, pero mayor que la de la población general, debido a la posibilidad de mosaicismo de la línea germinal .
La descendencia de un individuo estudiado:
  • Los varones con OHS y ATP7A DMN relacionados con pasar la mutación causante de la enfermedad a todas sus hijas y ninguno de sus hijos.
  • Los hombres con enfermedad clásica Menkes no se han reproducido hasta la fecha.
Otros miembros de la familia. Los posibles parientes mujeres madres pueden estar en riesgo de ser portadores, y sus descendientes, en función de su sexo, pueden estar en riesgo de ser portadores o afectados .

Carrier Detection

Las pruebas de portador de alto riesgo parientes femeninos es posible si la mutación ha sido identificada en la familia. 
Las pruebas bioquímicas suele ser poco fiable para el portador de detección debido a la superposición con los rangos normales.

Genetic Counseling Problemas Relacionados

Planificación familiar
  • El momento óptimo para la determinación del riesgo genético, la aclaración de  de estado, y la discusión de la disponibilidad de pruebas prenatales es antes del embarazo.
  • Es conveniente ofrecer   (incluyendo la discusión de los riesgos potenciales de las opciones reproductivas y crías) a los adultos jóvenes que están  o en riesgo.
 es el almacenamiento de ADN (se ha extraído de las células blancas de la sangre) para su posible uso en el futuro. Debido a que es probable que la metodología y nuestra comprensión de los genes, mutaciones y enfermedades mejorarán en el futuro, debe considerarse la posibilidad de banco de ADN  individuos.

Pruebas prenatales

Las pruebas prenatales es posible que los embarazos en mayor riesgo si el ATP7A  ha sido identificada en un miembro de la familia o si los estudios bioquímicos han confirmado el diagnóstico en un miembro de la familia. El procedimiento habitual consiste en determinar el sexo del feto mediante la realización de  análisis de células fetales obtenidas por muestreo de vellosidades coriónicas (normalmente realizada a ~ 10-12 semanas de gestación) o la amniocentesis (normalmente realizada a ~ 15-18 semanas de gestación). Si el  es 46, XY, la prueba prenatal puede realizarse en una de dos maneras:
Nota: La edad gestacional se expresa en semanas menstruales o calculadas a partir del primer día del último período menstrual normal o por mediciones ecográficas.
Diagnóstico genético preimplantacional (DGP) puede ser una opción para algunas familias en las que la  ha sido identificada.

Recursos

Personal GeneReviews ha seleccionado las siguientes organizaciones y / o registros y / o soporte de paraguas de enfermedades específicas en beneficio de las personas con este trastorno y sus familias. GeneReviews no es responsable de la información proporcionada por otras organizaciones. Para obtener información sobre los criterios de selección, haga clic aquí .

Genética Molecular

La información contenida en las tablas de Genética Molecular y OMIM puede diferir de la del GeneReview en otra parte: tablas pueden contener información más reciente. - ED.
Trastornos de la Tabla A. ATP7A-relacionados con el transporte de cobre: ​​Genes y bases de datos
Símbolo GeneCromosómica LocusNombre de la proteínaLocus EspecíficaHGMD
ATP7AXq21 0.1Cobre-ATPasa transporte 1ATP7A @ LOVDATP7A
Los datos se recopilaron a partir de las siguientes referencias estándar: símbolo de genes de HGNC ; locus cromosómico, nombre locus, región crítica, grupo de complementación de OMIM ; nombre de la proteína de UniProt . Para una descripción de las bases de datos (locus específico, HGMD) a la que se proporcionan vínculos, haga clic aquí .
Tabla B. entradas OMIM para Trastornos ATP7A-relacionados con el transporte de cobreVer todos en OMIM )
300011ATPasa, Cu (2 +)-TRANSPORTE, ALPHA polipéptido; ATP7A
300489La atrofia muscular espinal, DISTAL, X-VINCULADO 3; SMAX3
304150OCCIPITAL CUERNO SÍNDROME; OHS
309400MENKES ENFERMEDAD
Variantes alélicas normalesATP7A contiene 23 exones que abarca 150 kb genómica  . La secuencia de codificación es de 4,5 kb. En raras ocasiones, las transcripciones empalmados alternativamente (de significado incierto) han de discernir en los tejidos normales. Hay algunas variantes alélicas normales conocidos.
Variantes alélicas patológicas. variantes alélicas patológicas tienden a ser específicos de la familia (única). Una serie de tipos han sido identificados, incluyendo: pequeñas inserciones y deleciones (35%), mutaciones sin sentido (20%), anormalidades (15%), las mutaciones sin sentido (8%), y las grandes deleciones o reordenamientos (20%) [ Culotta y Gitlin 2001 ].
El ATP7A neuropatía motora distal relacionados con involucra mutaciones de sentido erróneo únicas dentro o cerca de la superficie luminal de la proteína [ Kennerson et al 2010 ], que puede ser relevante para el tráfico intracelular anormal mostrado por estos defectos, y el mecanismo de esta forma de neurona motora enfermedad.
Normal  . La proteína codificada por ATP7A , una ATPasa de tipo P, transporta cobre través de las membranas celulares y es crítico para la homeostasis de cobre.
Anormal  . ATP7A mutaciones pueden dar lugar a un producto génico con ninguna capacidad de transporte de cobre (asociado con una grave  ) o reducida cantidad de producto génico que funciona normalmente (asociada con un fenotipo más suave).

Referencias

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Literatura Citada

  1. Borm B, Moller LB, Hausser I, Emeis M, Baerlocher K, Horn N, Rossi R. expresión clínica variable de una mutación en el gen idéntico ATP7A para la enfermedad de síndrome de Menkes cuerno / occipital en tres varones afectados en una sola familia. J Pediatr . 2004; 145 . :119-21 [ PubMed ]
  2. Culotta VC, Gitlin JD. Trastornos de transporte de cobre. En:. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds Las Bases metabólicas y moleculares de la enfermedad hereditaria. 8 ed. Vol. 2. Nueva York, Nueva York: McGraw-Hill; 2001:3105-26.
  3. Desai V, Donsante A, Swoboda KJ, Martensen M, J Thompson, Kaler SG. Cuentas X-inactivación Favorablemente sesgadas para ahorradores neurológica en mujeres portadoras de la enfermedad de Menkes. Clin Genet. 2011; 79 . :176-82 [ Artículo libre PMC ] [ PubMed ]
  4. Donsante A, Tang JR, Godwin SC, Holmes CS, Goldstein DS, Bassuk A, Kaler SG. Las diferencias en la expresión génica ATP7A subyacen a la variabilidad intra-familiar en la enfermedad de síndrome de Menkes cuerno / occipital. J Med Genet. 2007; 44 . :492-7 [ Artículo libre PMC ] [ PubMed ]
  5. Kaler SG, Buist NR, Holmes CS, Goldstein DS, Miller RC, Gahl WA. La terapia temprana de cobre en pacientes con la enfermedad de Menkes clásicos una nueva mutación de empalme. Ann Neurol. 1995; 38 . :921-8 [ PubMed ]
  6. Kaler SG, Gallo LK, orgulloso VK, Percy AK, Mark Y, Segal NA, Goldstein DS, Holmes CS, Gahl WA. El síndrome del cuerno occipital y un fenotipo leve Menkes asocian con mutaciones del sitio de empalme en el locus MNK. Nat. Genet.1994; 8 . :195-202 [ PubMed ]
  7. Kaler SG, Holmes CS, Goldstein DS, Tang JR, Godwin SC, Donsante A, Liew CJ, Sato S, diagnóstico Patronas N. neonatal y el tratamiento de la enfermedad de Menkes. N Engl J Med. 2008; 358 .: 605-14 [ PMC libre del artículo ] [PubMed ]
  8. Kaler SG, Liew CJ, Donsante A, Hicks JD, Sato S, Greenfield JC. Correlatos moleculares de la epilepsia en los principios de diagnosticar y tratar la enfermedad de Menkes. J inherente Metab Dis. 2010; 33 . :583-9 [ Artículo libre PMC ] [PubMed ]
  9. Kennerson M, Nicholson G, Kowalski B, Krajewski K, El-Khechen D, Feely S, Chu S, Shy M, Garbern J. X-ligado mapas distales neuropatía hereditaria motora al locus en el cromosoma DSMax Xq13.1-q21. Neurología . 2009; 72 . :246-52 [PubMed ]
  10. Kennerson ML, Nicholson GA, Kaler SG, Kowalski B, Mercer JF, Tang J, Llanos RM, Chu S, Takata RI, Speck-Martins CE, Baets J, Almeida Souza-L, Fischer D, Timmerman V, Taylor PE, Scherer SS, Ferguson TA, Ave TD, De Jonghe P, Feely SM, Shy ME, Garbern JY. Mutaciones sin sentido en el gen transportador de cobre causa ATP7A distal neuropatía motora hereditaria ligada al cromosoma X. Am J Hum Genet. 2010; 86 . :343-52 [ Artículo libre PMC ] [ PubMed ]
  11. Moore CM, Howell RR. Manifestaciones ectodérmica en la enfermedad de Menkes. Clin Genet. 1985; 28 . :532-40 [PubMed ]
  12. Tumer Z, Birk Moller L, Horn N. Screening de 383 pacientes no relacionados afectados con la enfermedad de Menkes y hallazgo de 57 supresiones brutos en ATP7A. Hum Mutat. 2003; 22 . :457-64 [ PubMed ]

Lectura Sugerida

  1. Chelly J, Z Tumer, Tonnesen T, Petterson A, Ishikawa-Cepillo Y, Tommerup N, Horn N, Mónaco AP. Aislamiento de un gen candidato para la enfermedad de Menkes que codifica un potencial de metales pesados ​​proteína de unión. Nat. Genet. 1993; 3 . :14-9 [ PubMed ]
  2. Danks DM, Cartwright E, Stevens BJ, Townley RR. Menkes ensortijado enfermedad del cabello: una definición más precisa del defecto en el transporte de cobre. Ciencia. 1973; 179 :1140-2. [ PubMed ]
  3. Donsante A, Johnson P, Jansen LA, Kaler SG. Mosaicismo somático en la enfermedad de Menkes sugiere el transporte de cobre del plexo coroideo mediada para el cerebro en desarrollo. Am J Med Genet A. 2010; 152A . :2529-34 [ Artículo libre PMC ] [ PubMed ]
  4. Ganguly A, Roca MJ, Prockop DJ. Electroforesis en gel de conformación sensibles para la detección rápida de las diferencias de una sola base en los productos de doble cadena de PCR y los fragmentos de ADN:. Evidencia de curvas inducida por solvente en heterodúplex de ADN Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1993; 90 . :10325-9 [ PMC libre del artículo] [ PubMed ]
  5. Gasch AT, Caruso RC, Kaler SG, el síndrome de Kaiser-Kupfer M. Menkes:. Hallazgos oftálmicos . Ophthalmology 2002;109 . :1477-83 [ PubMed ]
  6. Kaler SG. . Enfermedad de Menkes . Adv Pediatr 1994; 41 . :263-304 [ PubMed ]
  7. Kaler SG, Das S, Levinson B, Goldstein DS, Holmes CS, Patronas NJ, Packman S, Gahl WA. La terapia exitosa principios de cobre en la enfermedad de Menkes asociada con una transcripción mutante que contiene una pequeña deleción en marco. Biochem Mol Med. 1996; 57 . :37-46 [ PubMed ]
  8. Kaler SG, Gahl WA, Berry SA, Holmes CS, Goldstein DS. Valor predictivo de los niveles plasmáticos de catecolaminas en la detección neonatal de la enfermedad de Menkes. J Inherit Metab Dis. 1993; 16 . :907-8 [ PubMed ]
  9. Kaler SG, Goldstein DS, Holmes C, Salerno JA, Gahl WA. . Plasma y el patrón neuroquímico líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Menkes . Ann Neurol 1993; 33 . :171-5 [ PubMed ]
  10. Kaler SG, Liew CJ, Donsante A, Hicks JD, Sato S, Greenfield JC. Correlatos moleculares de la epilepsia en los principios de diagnosticar y tratar la enfermedad de Menkes. J Inherit Metab Dis. 2010; 33 . :583-9 [ Artículo libre PMC ] [ PubMed ]
  11. Kaler SG. Genética de la Enfermedad del cabello ensortijado de Menkes. Medscape. 2012. Disponible en línea .Consultado el 09/11/12.
  12. Levinson B, Conant R, R Schnur, Das S, S Packman, Gitschier J. Un elemento que se repite en la región reguladora del gen MNK y su supresión en un paciente con síndrome de cuerno occipital. Hum Mol Genet. 1996; 5 : 1737 - 42. [PubMed ]
  13. Menkes JH, Alter M, Steigleder GK, Weakley DR, Sung JH. Un trastorno recesivo ligado al sexo con el retraso del crecimiento, pelo peculiar, y la degeneración cerebral y cerebelosa focal. Pediatrics. 1962; 29 . :764-79 [ PubMed ]
  14. Mercer JF, Livingston J, Hall B, Paynter JA, Begy C, Chandrasekharappa S, Lockhart P, Grimes A, Bhave M, Siemieniak D, Glover T. Aislamiento de un gen candidato parcial para la enfermedad de Menkes por clonación posicional. Nat. Genet.1993 ; 3 . :20-5 [ PubMed ]
  15. Perry DJ, Carrell RW. Geles HYDROLINK:. Un enfoque rápido y sencillo para la detección de mutaciones en el ADN de la enfermedad tromboembólica . J Clin Pathol 1992; 45 . :158-60 [ Artículo libre PMC ] [ PubMed ]
  16. Tsukahara M, Imaizumi K, Kawai S, T. Kajii occipital síndrome de cuerno: informe de un paciente y la revisión de la literatura. Clin Genet. 1994; 45 :32-5. [ PubMed ]
  17. Tumer Z, Lund C, Tolshave J, Vural B, Tonnesen T, Horn N. Identificación de mutaciones puntuales en 41 pacientes no relacionados afectados con la enfermedad de Menkes. Am J Hum Genet. 1997; 60 . :63-71 [ Artículo libre PMC ] [PubMed ]
  18. Tumer Z, Moller LB, espectro Cuerno N. La mutación de ATP7A, el gen defectuoso en la enfermedad de Menkes. Adv Exp Med Biol. 1999; 448 . :83-95 [ PubMed ]
  19. Vulpe C, Levinson B, Whitney S, S Packman, Gitschier J. Aislamiento de un gen candidato para la enfermedad de Menkes y pruebas que codifica una ATPasa transportadora de cobre. Nat. Genet. 1993; 3 . :7-13 [ PubMed ]
  20. Blanco MB, Carvalho M, Derse D, O'Brien SJ, Dean M. Detección de sustituciones de una sola base como polimorfismos heterodúplex. Genómica. 1992; 12 . :301-6 [ PubMed ]

Notas de capítulo

Historial de revisiones

  • 14 de octubre 2010 (me) actualización Integral publicado en directo
  • 13 de julio 2005 (me) actualización integral envió a vivir sitio Web
  • 09 de mayo 2003 (me) comentario publicado vivir sitio Web
  • 27 de noviembre 2002 (sk) Datos originales
Nota: De conformidad con 17 USC Sección 105 de la Ley de Derechos de Autor de Estados Unidos, la GeneReview ' ATP7ATrastornos relacionados con el transporte de cobre 'se encuentra en el dominio público en los Estados Unidos de América.
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