- HISTORIAL DE GERARD, PUBLICADO EN "REVISTA NEUROLÓGICA" -01/04/2008
La enfermedad de Menkes es un proceso neurodegenerativo y progresivo de herencia recesiva ligada al cromosoma X, cuyo defecto genético, localizado en Xq12 Xq13, altera la ATP-asa transportadora de cobre (ATP7A) [1]. Los niveles de cobre y ceruloplasmina están disminuidos, probablemente a causa de un déficit en la absorción y el transporte de cobre a través del intestino, y la deficiente actividad de las enzimas dependientes de cobre es la responsable de las manifestaciones clínicas. Aparece a las pocas semanas del nacimiento y ocasiona un rápido deterioro neurológico, de modo que la mayoría de los pacientes fallece durante la primera década de la vida [2].
Niño de 4 meses que consultó en urgencias por fiebre alta e irritabilidad de 12 horas de evolución. Era hijo único de padres sanos, no consanguíneos, fruto de una gestación que cursó con retraso del crecimiento intrauterino en el tercer trimestre y un parto eutócico a las 36 semanas. Tuvo bajo peso al nacer (1.930 g) y Apgar 9-10 10. En la exploración neonatal presentó un cefalohematoma parietal derecho, mientras que el resto del examen físico fue normal. A partir del mes de vida presentó episodios febriles recurrentes y rechazo del alimento, y en la revisión del niño a los 3 meses se evidenció una hipotonía axial. En la exploración se apreció una fascies con piel pálida y eccematosa, iris hipopigmentado y mejillas prominentes y caídas. El pelo y las cejas eran de aspecto escaso, tosco, retorcido y despigmentado, y la piel, suelta en la nuca y en el dorso de las manos.
En la analítica de sangre destacaron unos valores de cobre inicialmente normales (22 µg/dL), mientras que los de ceruloplasmina estaban disminuidos (2,4 mg/dL). También destacó un aumento del ácido láctico (46,6 mg/dL) y de la α-alanina (561 µM/L).
En el líquido cefalorraquídeo se observó un aumento del lactato (28 mg/dL) con α-alanina normal y un aumento de la relación homovanílico/metoxihidroxifenilglicol (45), lo que sugería una deficiencia parcial de dopamina β-hidroxilasa (DBH). Este hallazgo característico hizo indicar rápidamente un tratamiento con histidinato de cobre subcutáneo en dosis de 500 µg/día; los niveles de cobre, ceruloplasmina y láctico fueron normales en las analíticas de control.
Los exámenes complementarios evidencia ron otras alteraciones características de la enfermedad como el pili torti en la microscopía del pelo, los huesos wormianos en la radiografía de cráneo, divertículos en la vejiga urinaria en la cistografía, un ligero aumento de los espacios subaracnoideos frontales en la resonancia magnética craneal y tortuosidad de los vasos cerebrales en la angiorresonancia craneal. La ecografía abdominal, el eco-Doppler y el fondo de ojo fueron normales. El electroencefalograma mostró un trazado de base lento y mal organizado, sin anomalías paroxísticas.
El estudio molecular del gen de la proteína transportadora del cobre ATP7A (Xq12-q13) confirmó el diagnóstico de enfermedad de Menkes al mostrar una sustitución de un par de bases (c.2182G>A) que da lugar a la mutación p.G727R (mutación observada en la mayoría de los pacientes afectados de la forma clásica de la enfermedad).
A los 7 meses de edad presentó una crisis parcial secundariamente generalizada y posteriormente mioclonías y episodios de hipertonía, por lo que se inició un tratamiento antiepiléptico; las crisis se controlaron con la asociación de ácido valproico y topiramato.
En el curso evolutivo de la enfermedad presentó una patología urinaria obstructiva secundaria a divertículos vesicales y una hemorragia digestiva secundaria a una angiodisplasia intestinal.
Ingresó en repetidas ocasiones por sobreinfecciones respiratorias y precisó intubación y maniobras de reanimación cardiopulmonar avanzada en dos ocasiones. A los 24 meses de vida se inició la ventilación mecánica no invasiva nocturna.
Ingresó a los 31 meses de vida por parada cardiorrespiratoria y, de acuerdo con la familia, se decidió la limitación de los esfuerzos terapéuticos, siendo exitus.
La enfermedad de Menkes es rara y su incidencia se estima en uno de cada 100.000 a 250.000 nacidos vivos. Se transmite ligada al cromosoma X, aunque una tercera parte de los casos corresponde a nuevas mutaciones [1,2].
Habitualmente se manifiesta en niños varones que, a partir de los 2 o 3 meses de edad, presentan una regresión psicomotora asociada a la aparición de hipotonía, crisis comiciales y dificultades para la alimentación. En ocasiones, los hallazgos de la exploración neurológica, así como la fascies y el pelo, característicos de estos pacientes, son suficientes para sospechar el diagnóstico [3].
El perfil bioquímico de esta enfermedad se debe a unas concentraciones de cobre disminuidas en sangre, hígado y cerebro a causa de una absorción intestinal deficiente, lo cual da lugar a un déficit de determinadas enzimas dependientes de cobre. En cambio, existe un aumento paradójico de cobre en otros tejidos como el páncreas, el duodeno, los riñones, el bazo y el músculo esquelético. Esta alteración del cobre también es evidente en los fibroblastos y linfoblastos. Todos estos hallazgos bioquímicos son el resultado de un defecto primario en el transporte de cobre, que se inicia en el intestino, por un defecto en su absorción, y se continúa con una alteración en su utilización por parte de las células [2]. La mayoría de las manifestaciones clínicas de la enfermedad se puede relacionar con la disfunción delas enzimas dependientes de cobre [4]. El déficit de DBH, enzima que participa en la síntesis de catecolaminas [5], es responsable del perfil anormal de catecolaminas en sangre y en el LCR, característico de estos pacientes [6-8]. Clínicamente, el déficit de DBH produce inestabilidad térmica, hipoglucemia y alteraciones disautonómicas debidas a una disminución de la función adrenérgica [6-8]. El déficit de citocromo-c oxidasa, enzima del complejo IV de la cadena respiratoria mitocondrial, produce un aumento del ácido láctico y de alanina, tal y como ocurre en las enfermedades mitocondriales. En nuestro paciente, la existencia de unos niveles aumentados de ácido láctico y de alanina nos hizo plantear inicialmente la posibilidad de una enfermedad mitocondrial. Probablemente este déficit decitocromo-c oxidasa sea el responsable de la hipotonía y de la debilidad muscular que hallamos en los pacientes afectados de la enfermedad de Menkes [9]. La tirosinasa es una enzima necesaria para la biosíntesis de melanina y es la responsable de la hipopigmentación de la piel, el iris y el pelo [4].
La lisil-oxidasa actúa en la formación de colágeno y su déficit produce la alteración del tejido conectivo característico de la enfermedad, lo que da lugar a las tortuosidades venosas, los divertículos en la vejiga urinaria y los pólipos gástricos [10].
El déficit de cobre/zinc superóxido dismutasa confiere a estos pacientes una menor protección frente a los radicales libres de oxígeno, responsables de la citotoxicidad [11]. La peptidil-glicina monoxigenasa es necesaria para eliminar el residuo carboxiterminal de la glicina presente en numerosos precursores de péptidos neuroendocrinos, tales como la vasopresina, el factor liberador de corticotropina, la gastrina, la colecistoquinina o la calcitonina, entre otros. El déficit de esta enzima reduce considerablemente la actividad de estos neuropéptidos y produce algunos de los defectos fisiológicos de la enfermedad de Menkes, como la alteración del ritmo circadiano y las alteraciones óseas [12].
El diagnóstico de la enfermedad de Menkes durante el período neonatal es difícil, pues a menudo las manifestaciones clínicas son sutiles a esta edad. En ocasiones, al revisar la historia neonatal de estos pacientes, encontramos que se asocian a un parto prematuro, cefalohematomas de gran tamaño asociados a partos no instrumentados, hipoglucemia durante los primeros días de vida que requiere aportes elevados de glucosa endovenosa e ictericia que precisa fototerapia. A veces la coloración del pelo puede orientar, aunque no siempre está presente y a menudo el pili torti característico no es evidente en el pelo de los recién nacidos afectados por la enfermedad. La exploración neurológica durante las primeras semanas de vida muchas veces puede considerarse normal [4,13].
El diagnóstico bioquímico también es difícil a esta edad, ya que algunos recién nacidos sanos tienen valores bajos de cobre y ceruloplasmina, y, al contrario, algunos pacientes afectados por la enfermedad, como en nuestro caso, pueden presentar niveles adecuados durante las primeras semanas de vida [13]. El estudio genético confirmará el diagnóstico, pero no de forma inmediata. Todo esto dificulta el diagnóstico en el período neonatal y, por tanto, puede retrasar el inicio del tratamiento.
Por todo ello, es muy importante disponer de otras pruebas de laboratorio que confirmen el diagnóstico, como la determinación de catecolaminas en plasma y/o en el LCR. Se han encontrado concentraciones anormales en plasma de catecolaminas tanto en recién nacidos como en fetos afectados por la enfermedad de Menkes. Algunos estudios demuestran que también es posible encontrar estos hallazgos en sangre de cordón y que niveles aumentados de cobre en la placenta también sugieren esta enfermedad [14].
El tratamiento de la enfermedad de Menkes depende de dos aspectos fundamentales: el diagnóstico precoz de la enfermedad, antes de que se produzcan lesiones cerebrales irreversibles, y la administración de cobre parenteral en forma de histinidato de cobre, ya que la absorción vía oral es errática [15]. Una vez insaurada la clínica, el tratamiento con histinidato de cobre no es más que un tratamiento paliativo, tal y como ocurrió en nuestro caso, pero parece ser efectivo para aumentar la esperanza y la calidad de vida de estos pacientes, sobre todo cuando se instaura precozmente. La determinación de catecolaminas es muy útil para el diagnóstico de la enfermedad de Menkes en estadios precoces, cuando la interpretación de otros test bioquímicos es dudosa.
Por ello queremos destacar la importancia de los test de detección rápida, pues el éxito del tratamiento depende de un diagnóstico precoz, antes de que se desarrolle la clínica.
V. Aldecoa, C. Escofet-Soteras, R. Artuchd, A. Ormazábald, E.Gabau-Vila, C. Martín-Martínez
Aceptado tras revisión externa: 13.02.08.
Unidad de Neurología Pediátrica. Unidad de Genética. Unidad de Diagnóstico por la Imagen.
UDIAT. Hospital de Sabadell. Corporació Parc Taulí. Sabadell. Departamento de Bioquímica.
Hospital Sant Joan de Déu. Esplugues de Llobregat, Barcelona, España.
Correspondencia: Dra. Conxita Escofet Soteras. Unidad de Neurología Pediátrica. Hospital de Sabadell.
Corporació Parc Taulí. Parc Taulí, s/n. E-08208 Sabadell (Barcelona). Fax: +34 937 160 646. E-mail; Cescofet @tauli.cat
BIBLIOGRAFÍA
1. Lutsenko S, Barnes SL, Bartee MY, Dmitriev GY. Function and regulation of human copper-transporting ATPases. Physiol Rev 2007; 87: 1011-46.
2. Madsen E, Githin JD. Copper deficiency. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23: 187-92.
3. Kaler SG. Menkes disease. Adv Pediatr 1994; 41: 263-304.
4. Kaler SG. Diagnosis and therapy of Menkes syndrome, a genetic form of copper deficiency. Am J Nutr 1998; 67 (Suppl): 1029-34.
5. Lluch-Fernández MD. Enfermedades hereditarias del metabolismo de los neurotransmisores: errores congénitos del metabolismo de las catecolaminas y serotonina. In Sanjurjo P, Baldellou A, eds. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. 2 ed. Madrid: Ergon; 2006. p. 814-5.
6. Matsuo M, Tasaki R, Kodama H, Hanesabi Y. Screening for Menkes disease using the urine HVA/VMA ratio. J Inherit Metab Dis 2005;
28: 89-93.
7. Kaler SG, Holmes CS, Goldstein DS. Dopamine beta-hydroxylase deficiency associated with mutations in a copper transporter gene.
Adv Pharmacol 1998; 42: 66-8.
8. Kaler SG, Goldstein DS, Holmes C, Salerno JA, Gahl WA. Plasma and cerebrospinal fluid neurochemical pattern in Menkes disease.
Ann Neurol 1993; 33: 171-5.
9. DiMauro S, Lombes A, Nakase H, Mita S, Fabrizi GM, Tritschaler HJ, et al. Cytochrome c oxidase deficiency. Pediatr Res 1990; 28:
536-41.
10. Royce PM, Camakaris J, Danks DM. Reduced lysil oxidase activity in skin fibroblasts from patients with Menkes’ syndrome. Biochem J 1980; 192: 579-86.
11. Shibata N, Hirano A, Kobayashi M, Umahara T, Kawanami T, Asayama K. Cerebellar superoxide dismutase expression in Menkes kinky hair disease: an inmunohistochemical investigation. Acta Neuropathol 1995; 90: 198-202.
12. Eipper BA, Stoffers DA, Mains RE. The biosynthesis of neuropeptides. Peptide α-amidation. Annu Rev Neurosci 1992; 15: 57-85.
13. Kaler SG, Holmes CS, Kirshman R, Goldstein DS. Comparison of plasma catechol levels from cord blood and infant venous blood in the neonatal diagnosis of Menkes disease. Pediatr Res 1996; 39: 146.
14. Kaler SG, Gahl WA, Berry SA, Holmes CS, Goldstein DS. Predictive value of plasma catecholamine levels in neonatal detection of
Menkes disease. J Inherit Metab Dis 1993; 16: 907-8.
15. Kaler SG. Early copper histidine therapy in classic Menkes disease. Ann Neurol 1997; 41:134-6.
